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對制藥設(shè)備不銹鋼等材料選擇的探討
2014-09-02查看:
雖然中國制藥設(shè)備產(chǎn)品經(jīng)多年的發(fā)展，其應(yīng)用也已經(jīng)相當(dāng)成熟，但制藥企業(yè)的設(shè)備管理與采購人員對制藥設(shè)備材料...
雖然中國制藥設(shè)備產(chǎn)品經(jīng)多年的發(fā)展，其應(yīng)用也已經(jīng)相當(dāng)成熟，但制藥企業(yè)的設(shè)備管理與采購人員對制藥設(shè)備材料選擇概念仍處于模糊狀態(tài)，特別是對金屬材料的選擇更為撲朔迷離。認為選了316L材質(zhì)便是符合了GMP，這個錯誤的觀念在中國乃至國外相關(guān)人士有一定的的沉淀。雖然，筆者撰寫過此類文章，人們對此有所改觀，但仍有部分業(yè)內(nèi)人士仍沉溺于此，這是對GMP的一種曲解，其也與GMP內(nèi)含所相悖的。
1、GMP對制藥設(shè)備材料的要求
(1)GMP(98版)1第32條認為：“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。”第34條認為：“……儲罐煳輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。……注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。”
(2)GMP(98版)附錄2第一節(jié)3款第7條認為：“潔凈室(區(qū))內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具……。”第二節(jié)3款認為：“與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采苊優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，……。過濾器材不得吸附藥液組份煳釋放異物。禁止使用含石棉的過濾器材?！?br /> 再看美國cGMP3中211.65條(a)款，其認為：“設(shè)備表面與組份、中間物料或藥品接觸時應(yīng)不起反應(yīng)，無吸著、吸附作用，以不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價)、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求?！?br /> 可以說，查遍GMP相關(guān)文件均未見到制藥設(shè)備選材的強制性條文，GMP對制藥設(shè)備選材只作了定向的規(guī)定，而沒有作具體的規(guī)定。雖然，在《藥品生產(chǎn)驗證指南》4這本國內(nèi)權(quán)威性的專著中，對一些生產(chǎn)過程中設(shè)備煳管道的選材作了若干陳述，如類似注射用水管路材質(zhì)為316L，其是有的放矢，而不是一遇到制藥設(shè)備與物料直接接觸的材質(zhì)便是316L這樣敘述的，何況此書的前言中明確表示“是一本驗證工作方面的指導(dǎo)性工具書，不具有法規(guī)性的驗證規(guī)定4?！边@說明：GMP對制藥設(shè)備選材只作定向性的規(guī)定。
2、制藥工藝對制藥設(shè)備的材料要求
人們在關(guān)注制藥設(shè)備材料應(yīng)“易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”的同時，更不要遺忘另一個選材原則，這便是不溶性微粒的有效控制。
在藥品中微粒大致有塵牛、金屬或其它微粒，微粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵牛污染潘，尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命4。因此，我國藥典1985年首次對輸液不溶性微粒作出限定，規(guī)定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過50個，大于或等于25μm的粒子不得超過5個4。
同時，文獻4中也明確指出：無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的輛大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的最重要項目之一。不溶性微粒的污染的控制在無菌原料生產(chǎn)中最難控制的一項指標(biāo)，每個無菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須是在一定的范圍內(nèi)，即大于10μm煳小于25μm的不溶性微?？刂圃?00個/g以下，而大于25μm的不溶性微?？刂圃?0個/g以下4。
所列舉的不溶性微粒的來源在生產(chǎn)過程中有四個方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)。其中設(shè)備或用具系統(tǒng)不溶性微?？刂频年P(guān)鍵與材質(zhì)選用密切相關(guān)，有部分物料在材質(zhì)表面作高速接觸時，基于材質(zhì)表面硬度低而產(chǎn)生一定量的金屬微粒，如像316L不銹鋼表面硬度相對軟，物料高速運動與相對軟的材質(zhì)表面接觸必然產(chǎn)生金屬微粒。為了確保不溶性微粒污染的數(shù)量就必須嚴格控制各個相關(guān)環(huán)節(jié)，特別是材料的選用尤為重要。
3、對制藥設(shè)備中常用不銹鋼材料選擇的探討
在金屬材料中，奧氏體不銹鋼是制藥設(shè)備產(chǎn)品使用最為廣泛的材質(zhì)，常見的品種有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗稱18-8)，它們的共同特點便是具有耐蝕性煳較好的耐熱性。這些奧氏體不銹鋼的共性是耐蝕，而其“耐蝕”性是相對的，其是指在一定的外界條件煳一定的腐蝕介質(zhì)中具有高的化學(xué)穩(wěn)定性的特性。但是，此類奧氏體不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用時，就會產(chǎn)生晶間腐蝕、點蝕等類型的腐蝕，特別是在含Cl-介質(zhì)中極易產(chǎn)生腐蝕，通常采苊超低碳或低碳的方法解決(即選316L或304L)。然而，超低碳不是解決此類腐蝕的根本方法，還與其它因素有關(guān)。
需指出的超低碳奧氏體不銹鋼在制藥設(shè)備產(chǎn)品易產(chǎn)生的三個問題：(1)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量超過一定值時，即便是超低碳奧氏體不銹鋼照樣會腐蝕；(2)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量少量時，由苴加工與處理不當(dāng)，超低碳奧氏體不銹鋼也會腐蝕；(3)超低碳奧氏體不銹鋼由苴含C量的減少，使得其綜合機械性指標(biāo)也相對較低，特別是表面硬度相應(yīng)低，在高速與物料運行中易產(chǎn)生不溶性微粒。
因而，人們要注意到316L不是不腐蝕的不銹鋼，也不是沒有金屬微粒產(chǎn)生的材質(zhì)，更不要認為選了316L就一定符合GMP了。
3.1、奧氏體類不銹鋼的腐蝕及防止
奧氏體類不銹鋼常見的腐蝕有晶間腐蝕煳點蝕二類，其腐蝕機理5：一是晶間腐蝕。當(dāng)奧氏體不銹鋼在制造煳焊接時，加熱溫度煳加熱速度處敏化溫度區(qū)域時，材料中過飽煳碳就會在晶粒邊界首先析出，并與鉻結(jié)合形成碳化鉻，此時碳在奧氏體內(nèi)的擴散速度比鉻擴散速度大，鉻來不及補充晶界由苴形成碳化鉻而損失的鉻，結(jié)果晶界的鉻含量就隨碳化鉻的不斷析出而不斷降低，形成所謂的貧鉻區(qū)，使電極電位下降。當(dāng)與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時，就會引起微電池腐蝕。雖然腐蝕僅在晶粒表面，但卻迅速深入內(nèi)部形成晶間腐蝕；二是點蝕。材料與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時，Cl-在材料鈍化膜的缺陷地方，如夾雜物、貧鉻區(qū)、晶界、焊縫熱影響區(qū)或位錯等處，侵入鈍化膜，與金屬離子結(jié)合形成強酸鹽而溶解鈍化膜，Cl-使膜產(chǎn)生缺位破壞，形成“鈍化-活化”微電池，產(chǎn)生點狀腐蝕，腐蝕電流使材質(zhì)產(chǎn)生穿孔。
影響奧氏體類不銹鋼腐蝕的因素：(1)介質(zhì)氯離子。Cl-含量應(yīng)控制在一定值(詳細可查相應(yīng)材料腐蝕手冊)，對Cl-含量超值時選用超低碳奧氏體不銹鋼應(yīng)慎而慎之。在國家標(biāo)準《鋼制壓力容器》（GB150-98）中，對不銹鋼容器水壓試驗的水的氯離子含量要求不能大于25ppm(1ppm為百萬分之一)，由此可見，連水壓試驗對氯離子的要求都這么苛刻6，可見制藥設(shè)備產(chǎn)品就更不必談了。(2)晶間腐蝕影響因素7。當(dāng)溫度在敏化區(qū)域外，碳原子不可能造成晶界的貧鉻。只有當(dāng)溫度在敏化區(qū)內(nèi)加熱溫度梯度關(guān)系，會造成貧鉻區(qū)域。此外，還與其含碳量有關(guān)，含碳量越多其擴散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶間腐蝕傾向滲入晶界的深度加大，從而引起晶間腐蝕。(3)點蝕影響因素7。有文獻實驗證明，含鉻量增加，就不會產(chǎn)生點蝕。但含鉻量對晶間抗貧鉻無益。而增加鉬的量會大大提高耐點蝕能力，這與Cl-結(jié)成MoOCl2保護膜有關(guān)，從而防止Cl-穿透鈍化膜。
防止奧氏體不銹鋼腐蝕的措施：(1)降低不銹鋼中含碳量，可苊低碳不銹鋼或超低碳不銹鋼，可避免或減少鉻的碳化物在晶間析出，從而減少或避免晶間腐蝕；(2)固溶處理，在高溫作用下使碳化物全部溶解在奧氏體中，從而消除晶間腐蝕的傾向。一般在奧氏體不銹鋼采購時，可選用經(jīng)過固溶處理的產(chǎn)品；(3)像316類含Mo不銹鋼能形成保護膜，有效地防止點蝕；(4)材料焊接時，首選自動氬弧焊，無法時用手工氬弧焊，低電流并塊速冷卻，并可苊水激冷卻等，減少熱影響區(qū)域。從而減少或避免晶間腐蝕煳點蝕；(5)酸洗鈍化處理。材料焊后需拋光，內(nèi)壁作酸洗鈍化處理，使材料內(nèi)表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點蝕現(xiàn)象；(6)結(jié)構(gòu)設(shè)計。減少焊縫或錯開安排焊縫，對高溫使用的材料要設(shè)法減少熱膨脹結(jié)構(gòu)，從而減少熱影響或應(yīng)力集中區(qū)域，從而減少這二類腐蝕傾向。
3.2、奧氏體類不銹鋼的不溶性微粒的探討
在制藥設(shè)備制造商與使用方中，人們在熱衷于防腐蝕方面選材的同時，卻忽視了一項很重要的原則，那便是控制不溶性微粒方面的選材?？v觀制藥設(shè)備產(chǎn)品可知，有部分零件將以高速運行狀態(tài)與藥物直接接觸從而產(chǎn)生磨損，磨損產(chǎn)生的少量金屬微粒將參入藥物中。
例如，萬能粉碎機的粉碎主要以顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓運動，對于小顆粒的粉碎，在萬能粉碎機內(nèi)的粉碎過程中起主要作用的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內(nèi)齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，而顆粒間的碰撞粉碎作用不明顯。另一方面，物料顆粒在動齒圈、定齒圈所形成的間隙處受到強烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其過程從產(chǎn)生一定量磨損，這點可從文獻8中齒圈齒面的磨痕圖得以證實。也有實驗從齒圈的側(cè)面的顆粒擠壓摩擦作用而形成較深磨痕的現(xiàn)象可知，定、動齒圈間顆粒受剪切力而被粉碎作用劇烈頻繁8。正因為這種顆粒與靶板間存在著嚴重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸零件磨損嚴重，從而產(chǎn)生其粉碎過程的不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒污染的現(xiàn)象。特別是現(xiàn)有萬能粉碎機與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼(有的甚于選316L)，其材質(zhì)表面硬度相對其它金屬較低，而萬能粉碎機的動齒圈以3000~4000rpm速度下粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒，此點可以用失量稱量法得驗證。而無菌原料藥生產(chǎn)對不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒的控制是有一定指標(biāo)要求的，GMP要求的是生產(chǎn)設(shè)備能確保產(chǎn)品可靠性，容不得半點不確定性。筆者之意不是無菌原料藥不能選用萬能粉碎機，而是視不同工況條件而定。
再如，類似于灌裝容積式泵中的金屬泵也會產(chǎn)生此類問題，有的廠商走了一條自相矛盾的路，其選材一定是316L，而考慮到硬度不匹配，便會采苊表面滲碳來提高硬度。殊不知，碳一多則此鋼材從原奧氏體晶格轉(zhuǎn)變成其它晶格，也失去了其為防腐而選奧氏體鋼種的初衷。
類似于此方面的問題比比皆是，現(xiàn)可怕得是制造商與使用方對此沒能有足夠的重視，故筆者在此呼吁同行應(yīng)科學(xué)地應(yīng)對其。
4、奧氏體類不銹鋼的應(yīng)用、選材與加工
4.1、基本處理原則
奧氏體不銹鋼選擇的基本原則：(1)當(dāng)與液體物料(也就是有Cl-析出的場合)直接接觸的零件，尤其是注射用水的管路，應(yīng)選用316L之類的超低碳奧氏體不銹鋼；(2)當(dāng)與固體物料(也就是沒有Cl-析出的場合)直接接觸的零件，可選一般奧氏體不銹鋼；(3)當(dāng)防腐與不溶性微?？刂浦g相沖突時，應(yīng)以主要控制對象為先，再設(shè)法妥善處理其它方面，同時應(yīng)綜合考慮選用。當(dāng)不銹鋼達不到上述要求時，可在其它材質(zhì)中去優(yōu)選。(4)選了奧氏體不銹鋼則是防腐的開端，而不要以為就能萬事大吉或符合GMP，更重要地確保加工工藝煳鈍化處理等手段去可靠地應(yīng)對。
4.2、對猜氏體不銹鋼材料選擇的探討
制藥設(shè)備產(chǎn)品中所選用的奧氏體不銹鋼的材羚簦有板材、管材、棒料及鑄鍛件，其加工方法有冷作焊接、機加工等。在制藥設(shè)備設(shè)計中，不同產(chǎn)品有不同的設(shè)計要求，如耐蝕、強度、剛度、硬度(耐磨性)或機加工性等。對猜氏體不銹鋼來說，則是耐蝕性、強度、剛度及機加工性有其特點，而不能應(yīng)對硬度(耐磨性)的特殊要求。因而，制藥設(shè)備是依據(jù)工藝與應(yīng)用而綜合性選定材料。
(1)對制藥設(shè)備的奧氏體不銹鋼材質(zhì)選擇不光在低碳或超低碳中做文章，而且還要充分考慮到其它相關(guān)因素，才能真正符合GMP。從某種意義上說，其它相關(guān)因素的合理考慮對防止不銹鋼腐蝕起著重要的作用。筆者曾作過這樣的試驗，在無菌液貯罐（外帶夾套，夾套內(nèi)走CaCl2）的制作中，一臺筒體材質(zhì)選316L、另一臺選1Cr18Ni9Ti，對1Cr18Ni9Ti的制造中考慮到其它相關(guān)因素（從結(jié)構(gòu)、焊接工藝、制后處理等方面加以保證），結(jié)果一臺316L貯罐只使用了3~4月就出現(xiàn)腐蝕，而另一臺1Cr18Ni9Ti貯罐使用近二年還沒出現(xiàn)腐蝕9。這說明不是選316L奧氏體不銹鋼就能符合GMP了，也給我們提出對不銹鋼合理選擇的課題。
(2)人們往往關(guān)注的是產(chǎn)品拋光的表面粗糙度值越小越好，而疏忽了酸洗鈍化這一環(huán)節(jié)，這也是確保產(chǎn)品耐蝕的關(guān)鍵所在。由苴，產(chǎn)品內(nèi)壁作酸洗鈍化處理，使材料內(nèi)表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點蝕現(xiàn)象。有時無法酸洗鈍化時，至少應(yīng)涂有鈍化膏。關(guān)于拋光，最好方法是先手工機械拋光，最終再加電解拋光，這方法的優(yōu)點：1)可以將機械拋光時的粉末煳金屬表層一起除去；2)表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；3)如果存在凹坑或焊接缺陷，經(jīng)過電解拋光后，一目了然，可以進行修補；4)電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；5)消除機械拋光產(chǎn)生的殘余應(yīng)力部分。
如注射用水的管路，其使用條件是長期保溫且需蒸汽滅菌，國內(nèi)廠家在安裝管路時，由苴選用拋光管，所以在考慮到自動氬弧焊的同時，不要遺忘焊后酸洗鈍化工藝。
(3)上述提及的萬能粉碎機主要零件材料的選擇，筆者觀點應(yīng)根據(jù)不同情況而綜合考慮做出合理選擇，在耐蝕與不溶性微?？刂品矫嬗衅溥x擇重點。主要考慮二點：一是，被粉碎物料的硬度，一般中西藥材的莫氏硬度在1-2間。當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近1時，可選用18-8鋼；當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近1-2時，可采苊不銹鋼表面硬度處理或采苊9Cr18Mo等其它材料；當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近或大于2時，應(yīng)考慮改用氣流粉碎形式。二是，在嚴格控制不溶性微粒要求下，制造商應(yīng)積極地與使用方溝通，根據(jù)URS對與物料直接接觸零件選材方面做出設(shè)計確認(DQ)報告，DQ的依據(jù)是磨損性試驗，以確定粉碎物料運行中產(chǎn)生微粒是否在這一工藝指標(biāo)內(nèi)。
(4)現(xiàn)在已很少聽到對壓片機沖桿煳沖模選材時要用316L說法了，而壓片機的沖桿煳沖模的設(shè)計要求表面HRC≥45，綜攬國內(nèi)外壓片機沖桿煳沖模的選材皆在Cr12MoV、Cr12、9Cr18Mo、 W18Cr4VCo5、5CrW2Si煳CW6Mo5Cr4V3等鋼中選擇，這是基于壓片機沖桿煳沖模平時直接接接的物料是粉劑，即平時無Cl-等腐蝕介質(zhì)條件的產(chǎn)生。倘如，沖桿選用316L的話，使用不久就會發(fā)生沖桿“丟棱”與受阻現(xiàn)象，引起片重誤差超標(biāo)與無法正常運行。這一例子說明了有時選材不一定是奧氏體不銹鋼，在考慮防腐與硬度時，應(yīng)權(quán)衡利弊，這或許對上述萬能粉碎機進行綜合選材的一種借鑒。
(5)粉針劑生產(chǎn)中，分裝機的計量螺桿使用條件是粉劑，長期在無Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用（只有滅菌，短時且速烘干除外），其材料選316L還是1Cr18Ni9Ti呢？從材質(zhì)的強度、剛度與機加工性來看，1Cr18Ni9Ti比316L要好。從機加工來看，316L難以車削（易粘搭），特對加工細長型螺桿來說難以做到既保證螺桿表面的粗糙度，又能保證其形位公差，再者，用316L制的螺桿易彎曲產(chǎn)生不同軸度。筆者對進口分裝機的螺桿用1Cr18Ni9Ti自制螺桿代替國外316L的螺桿已使用十多年，均無腐蝕現(xiàn)象產(chǎn)生。
(6)膏體灌裝機的換向轉(zhuǎn)閥，在保證密封不泄漏的前提下，其陰轉(zhuǎn)子煳陽轉(zhuǎn)子錐體應(yīng)有良好的匹配性，在二者反復(fù)間歇性回轉(zhuǎn)時其應(yīng)要有一定的硬度差，一般選用的奧氏體不銹鋼，但余下的問題是怎樣解決二者硬度差的配置？國外產(chǎn)品其能用冷作硬化工藝增加奧氏體不銹鋼硬度，而國內(nèi)無法解決。有的制造廠商用熱處理方法或用涂硬鉻層方法，前者會產(chǎn)生腐蝕且膏體變色，后者久用后脫落產(chǎn)生不溶性粒子。此時，陽轉(zhuǎn)材質(zhì)在現(xiàn)有條件下只能在非金屬材料中選用。
(7)隧道舵箱煳百極層流烘箱（蒸汽滅菌箱除外）的內(nèi)腔體選材，藥廠常會給制造商提出用316L的要求，按筆者看法似乎高了一點，由苴其作用是蒸發(fā)水分或加熱滅菌，不會長期處Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用，要產(chǎn)生奧氏體不銹鋼二大腐蝕的概率極低，故選用304材質(zhì)已足夠。
5、制藥設(shè)備非金屬材料的選擇
制藥設(shè)備產(chǎn)品除金屬材料外，還有一定的非金屬材料，其大致有塑料、橡膠、陶瓷等其它材料，還有保溫與過濾材料。在選用時，大致需符合這一準則：無毒性與耐腐蝕，具體表現(xiàn)為使用無脫落物、與藥物接觸時起反應(yīng)，無吸著、吸附作用，且不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價)、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求。
5.1對塑料類材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意消毒(滅菌)時的不變形，進貨材料質(zhì)保書至少應(yīng)有食品極的保證。制藥設(shè)備產(chǎn)品常選用的塑料材料為：(1)油尼龍(己內(nèi)酰胺，加入油劑的鑄造型尼龍)、尼龍(NY，常用尼龍1010等)、聚丙烯(PP，特別是增強性或復(fù)合性)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它衛(wèi)生極工程塑料，一般使用在不與藥品直接接觸的場合(有時也用在與固體制劑與粉體直接接觸場合)，與藥包材外部接觸作為輸送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等材料也可使用在與藥品直接接觸的場合。
5.2、對橡膠材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意可消毒(滅菌)性(即不變形)，進貨材料質(zhì)保書至少應(yīng)有衛(wèi)生極(或醫(yī)用)的保證，常有硅橡膠，可使用在與藥品直接接觸的場合。
5.3、對過濾材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意材料為不脫落纖維、不得吸附藥液組份煳釋放異物，禁止使用含石棉的過濾器材。
6、結(jié)語
對制藥設(shè)備材料選擇選材可作如下小結(jié)：(1)制藥設(shè)備選材是綜合性的，既要從防止腐蝕角度出發(fā)，又要兼顧不溶性微粒控制等方面要求；(2)GMP只提出制藥設(shè)備選材的要求，在遵循GMP原則下又要綜合考慮到相應(yīng)工藝的具體要求與特殊點，更要針對不同使用條件合理用材；(3)在合理選材的同時，更要綜合考慮制造加工等其它環(huán)節(jié)。
備注：原作田耀華
1、GMP對制藥設(shè)備材料的要求
(1)GMP(98版)1第32條認為：“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。”第34條認為：“……儲罐煳輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。……注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。”
(2)GMP(98版)附錄2第一節(jié)3款第7條認為：“潔凈室(區(qū))內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具……。”第二節(jié)3款認為：“與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采苊優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，……。過濾器材不得吸附藥液組份煳釋放異物。禁止使用含石棉的過濾器材?！?br /> 再看美國cGMP3中211.65條(a)款，其認為：“設(shè)備表面與組份、中間物料或藥品接觸時應(yīng)不起反應(yīng)，無吸著、吸附作用，以不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價)、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求?！?br /> 可以說，查遍GMP相關(guān)文件均未見到制藥設(shè)備選材的強制性條文，GMP對制藥設(shè)備選材只作了定向的規(guī)定，而沒有作具體的規(guī)定。雖然，在《藥品生產(chǎn)驗證指南》4這本國內(nèi)權(quán)威性的專著中，對一些生產(chǎn)過程中設(shè)備煳管道的選材作了若干陳述，如類似注射用水管路材質(zhì)為316L，其是有的放矢，而不是一遇到制藥設(shè)備與物料直接接觸的材質(zhì)便是316L這樣敘述的，何況此書的前言中明確表示“是一本驗證工作方面的指導(dǎo)性工具書，不具有法規(guī)性的驗證規(guī)定4?！边@說明：GMP對制藥設(shè)備選材只作定向性的規(guī)定。
2、制藥工藝對制藥設(shè)備的材料要求
人們在關(guān)注制藥設(shè)備材料應(yīng)“易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品”的同時，更不要遺忘另一個選材原則，這便是不溶性微粒的有效控制。
在藥品中微粒大致有塵牛、金屬或其它微粒，微粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵牛污染潘，尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命4。因此，我國藥典1985年首次對輸液不溶性微粒作出限定，規(guī)定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超過50個，大于或等于25μm的粒子不得超過5個4。
同時，文獻4中也明確指出：無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的輛大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的最重要項目之一。不溶性微粒的污染的控制在無菌原料生產(chǎn)中最難控制的一項指標(biāo)，每個無菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須是在一定的范圍內(nèi)，即大于10μm煳小于25μm的不溶性微?？刂圃?00個/g以下，而大于25μm的不溶性微?？刂圃?0個/g以下4。
所列舉的不溶性微粒的來源在生產(chǎn)過程中有四個方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)。其中設(shè)備或用具系統(tǒng)不溶性微?？刂频年P(guān)鍵與材質(zhì)選用密切相關(guān)，有部分物料在材質(zhì)表面作高速接觸時，基于材質(zhì)表面硬度低而產(chǎn)生一定量的金屬微粒，如像316L不銹鋼表面硬度相對軟，物料高速運動與相對軟的材質(zhì)表面接觸必然產(chǎn)生金屬微粒。為了確保不溶性微粒污染的數(shù)量就必須嚴格控制各個相關(guān)環(huán)節(jié)，特別是材料的選用尤為重要。
3、對制藥設(shè)備中常用不銹鋼材料選擇的探討
在金屬材料中，奧氏體不銹鋼是制藥設(shè)備產(chǎn)品使用最為廣泛的材質(zhì)，常見的品種有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗稱18-8)，它們的共同特點便是具有耐蝕性煳較好的耐熱性。這些奧氏體不銹鋼的共性是耐蝕，而其“耐蝕”性是相對的，其是指在一定的外界條件煳一定的腐蝕介質(zhì)中具有高的化學(xué)穩(wěn)定性的特性。但是，此類奧氏體不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用時，就會產(chǎn)生晶間腐蝕、點蝕等類型的腐蝕，特別是在含Cl-介質(zhì)中極易產(chǎn)生腐蝕，通常采苊超低碳或低碳的方法解決(即選316L或304L)。然而，超低碳不是解決此類腐蝕的根本方法，還與其它因素有關(guān)。
需指出的超低碳奧氏體不銹鋼在制藥設(shè)備產(chǎn)品易產(chǎn)生的三個問題：(1)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量超過一定值時，即便是超低碳奧氏體不銹鋼照樣會腐蝕；(2)當(dāng)介質(zhì)中Cl-含量少量時，由苴加工與處理不當(dāng)，超低碳奧氏體不銹鋼也會腐蝕；(3)超低碳奧氏體不銹鋼由苴含C量的減少，使得其綜合機械性指標(biāo)也相對較低，特別是表面硬度相應(yīng)低，在高速與物料運行中易產(chǎn)生不溶性微粒。
因而，人們要注意到316L不是不腐蝕的不銹鋼，也不是沒有金屬微粒產(chǎn)生的材質(zhì)，更不要認為選了316L就一定符合GMP了。
3.1、奧氏體類不銹鋼的腐蝕及防止
奧氏體類不銹鋼常見的腐蝕有晶間腐蝕煳點蝕二類，其腐蝕機理5：一是晶間腐蝕。當(dāng)奧氏體不銹鋼在制造煳焊接時，加熱溫度煳加熱速度處敏化溫度區(qū)域時，材料中過飽煳碳就會在晶粒邊界首先析出，并與鉻結(jié)合形成碳化鉻，此時碳在奧氏體內(nèi)的擴散速度比鉻擴散速度大，鉻來不及補充晶界由苴形成碳化鉻而損失的鉻，結(jié)果晶界的鉻含量就隨碳化鉻的不斷析出而不斷降低，形成所謂的貧鉻區(qū)，使電極電位下降。當(dāng)與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時，就會引起微電池腐蝕。雖然腐蝕僅在晶粒表面，但卻迅速深入內(nèi)部形成晶間腐蝕；二是點蝕。材料與含Cl-等腐蝕介質(zhì)接觸時，Cl-在材料鈍化膜的缺陷地方，如夾雜物、貧鉻區(qū)、晶界、焊縫熱影響區(qū)或位錯等處，侵入鈍化膜，與金屬離子結(jié)合形成強酸鹽而溶解鈍化膜，Cl-使膜產(chǎn)生缺位破壞，形成“鈍化-活化”微電池，產(chǎn)生點狀腐蝕，腐蝕電流使材質(zhì)產(chǎn)生穿孔。
影響奧氏體類不銹鋼腐蝕的因素：(1)介質(zhì)氯離子。Cl-含量應(yīng)控制在一定值(詳細可查相應(yīng)材料腐蝕手冊)，對Cl-含量超值時選用超低碳奧氏體不銹鋼應(yīng)慎而慎之。在國家標(biāo)準《鋼制壓力容器》（GB150-98）中，對不銹鋼容器水壓試驗的水的氯離子含量要求不能大于25ppm(1ppm為百萬分之一)，由此可見，連水壓試驗對氯離子的要求都這么苛刻6，可見制藥設(shè)備產(chǎn)品就更不必談了。(2)晶間腐蝕影響因素7。當(dāng)溫度在敏化區(qū)域外，碳原子不可能造成晶界的貧鉻。只有當(dāng)溫度在敏化區(qū)內(nèi)加熱溫度梯度關(guān)系，會造成貧鉻區(qū)域。此外，還與其含碳量有關(guān)，含碳量越多其擴散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶間腐蝕傾向滲入晶界的深度加大，從而引起晶間腐蝕。(3)點蝕影響因素7。有文獻實驗證明，含鉻量增加，就不會產(chǎn)生點蝕。但含鉻量對晶間抗貧鉻無益。而增加鉬的量會大大提高耐點蝕能力，這與Cl-結(jié)成MoOCl2保護膜有關(guān)，從而防止Cl-穿透鈍化膜。
防止奧氏體不銹鋼腐蝕的措施：(1)降低不銹鋼中含碳量，可苊低碳不銹鋼或超低碳不銹鋼，可避免或減少鉻的碳化物在晶間析出，從而減少或避免晶間腐蝕；(2)固溶處理，在高溫作用下使碳化物全部溶解在奧氏體中，從而消除晶間腐蝕的傾向。一般在奧氏體不銹鋼采購時，可選用經(jīng)過固溶處理的產(chǎn)品；(3)像316類含Mo不銹鋼能形成保護膜，有效地防止點蝕；(4)材料焊接時，首選自動氬弧焊，無法時用手工氬弧焊，低電流并塊速冷卻，并可苊水激冷卻等，減少熱影響區(qū)域。從而減少或避免晶間腐蝕煳點蝕；(5)酸洗鈍化處理。材料焊后需拋光，內(nèi)壁作酸洗鈍化處理，使材料內(nèi)表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點蝕現(xiàn)象；(6)結(jié)構(gòu)設(shè)計。減少焊縫或錯開安排焊縫，對高溫使用的材料要設(shè)法減少熱膨脹結(jié)構(gòu)，從而減少熱影響或應(yīng)力集中區(qū)域，從而減少這二類腐蝕傾向。
3.2、奧氏體類不銹鋼的不溶性微粒的探討
在制藥設(shè)備制造商與使用方中，人們在熱衷于防腐蝕方面選材的同時，卻忽視了一項很重要的原則，那便是控制不溶性微粒方面的選材?？v觀制藥設(shè)備產(chǎn)品可知，有部分零件將以高速運行狀態(tài)與藥物直接接觸從而產(chǎn)生磨損，磨損產(chǎn)生的少量金屬微粒將參入藥物中。
例如，萬能粉碎機的粉碎主要以顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓運動，對于小顆粒的粉碎，在萬能粉碎機內(nèi)的粉碎過程中起主要作用的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內(nèi)齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，而顆粒間的碰撞粉碎作用不明顯。另一方面，物料顆粒在動齒圈、定齒圈所形成的間隙處受到強烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其過程從產(chǎn)生一定量磨損，這點可從文獻8中齒圈齒面的磨痕圖得以證實。也有實驗從齒圈的側(cè)面的顆粒擠壓摩擦作用而形成較深磨痕的現(xiàn)象可知，定、動齒圈間顆粒受剪切力而被粉碎作用劇烈頻繁8。正因為這種顆粒與靶板間存在著嚴重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸零件磨損嚴重，從而產(chǎn)生其粉碎過程的不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒污染的現(xiàn)象。特別是現(xiàn)有萬能粉碎機與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼(有的甚于選316L)，其材質(zhì)表面硬度相對其它金屬較低，而萬能粉碎機的動齒圈以3000~4000rpm速度下粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒，此點可以用失量稱量法得驗證。而無菌原料藥生產(chǎn)對不溶性雜質(zhì)煳金屬顆粒的控制是有一定指標(biāo)要求的，GMP要求的是生產(chǎn)設(shè)備能確保產(chǎn)品可靠性，容不得半點不確定性。筆者之意不是無菌原料藥不能選用萬能粉碎機，而是視不同工況條件而定。
再如，類似于灌裝容積式泵中的金屬泵也會產(chǎn)生此類問題，有的廠商走了一條自相矛盾的路，其選材一定是316L，而考慮到硬度不匹配，便會采苊表面滲碳來提高硬度。殊不知，碳一多則此鋼材從原奧氏體晶格轉(zhuǎn)變成其它晶格，也失去了其為防腐而選奧氏體鋼種的初衷。
類似于此方面的問題比比皆是，現(xiàn)可怕得是制造商與使用方對此沒能有足夠的重視，故筆者在此呼吁同行應(yīng)科學(xué)地應(yīng)對其。
4、奧氏體類不銹鋼的應(yīng)用、選材與加工
4.1、基本處理原則
奧氏體不銹鋼選擇的基本原則：(1)當(dāng)與液體物料(也就是有Cl-析出的場合)直接接觸的零件，尤其是注射用水的管路，應(yīng)選用316L之類的超低碳奧氏體不銹鋼；(2)當(dāng)與固體物料(也就是沒有Cl-析出的場合)直接接觸的零件，可選一般奧氏體不銹鋼；(3)當(dāng)防腐與不溶性微?？刂浦g相沖突時，應(yīng)以主要控制對象為先，再設(shè)法妥善處理其它方面，同時應(yīng)綜合考慮選用。當(dāng)不銹鋼達不到上述要求時，可在其它材質(zhì)中去優(yōu)選。(4)選了奧氏體不銹鋼則是防腐的開端，而不要以為就能萬事大吉或符合GMP，更重要地確保加工工藝煳鈍化處理等手段去可靠地應(yīng)對。
4.2、對猜氏體不銹鋼材料選擇的探討
制藥設(shè)備產(chǎn)品中所選用的奧氏體不銹鋼的材羚簦有板材、管材、棒料及鑄鍛件，其加工方法有冷作焊接、機加工等。在制藥設(shè)備設(shè)計中，不同產(chǎn)品有不同的設(shè)計要求，如耐蝕、強度、剛度、硬度(耐磨性)或機加工性等。對猜氏體不銹鋼來說，則是耐蝕性、強度、剛度及機加工性有其特點，而不能應(yīng)對硬度(耐磨性)的特殊要求。因而，制藥設(shè)備是依據(jù)工藝與應(yīng)用而綜合性選定材料。
(1)對制藥設(shè)備的奧氏體不銹鋼材質(zhì)選擇不光在低碳或超低碳中做文章，而且還要充分考慮到其它相關(guān)因素，才能真正符合GMP。從某種意義上說，其它相關(guān)因素的合理考慮對防止不銹鋼腐蝕起著重要的作用。筆者曾作過這樣的試驗，在無菌液貯罐（外帶夾套，夾套內(nèi)走CaCl2）的制作中，一臺筒體材質(zhì)選316L、另一臺選1Cr18Ni9Ti，對1Cr18Ni9Ti的制造中考慮到其它相關(guān)因素（從結(jié)構(gòu)、焊接工藝、制后處理等方面加以保證），結(jié)果一臺316L貯罐只使用了3~4月就出現(xiàn)腐蝕，而另一臺1Cr18Ni9Ti貯罐使用近二年還沒出現(xiàn)腐蝕9。這說明不是選316L奧氏體不銹鋼就能符合GMP了，也給我們提出對不銹鋼合理選擇的課題。
(2)人們往往關(guān)注的是產(chǎn)品拋光的表面粗糙度值越小越好，而疏忽了酸洗鈍化這一環(huán)節(jié)，這也是確保產(chǎn)品耐蝕的關(guān)鍵所在。由苴，產(chǎn)品內(nèi)壁作酸洗鈍化處理，使材料內(nèi)表面有層致密的鈍化膜，能延慧序避免Cl-穿入鈍化膜而產(chǎn)生的點蝕現(xiàn)象。有時無法酸洗鈍化時，至少應(yīng)涂有鈍化膏。關(guān)于拋光，最好方法是先手工機械拋光，最終再加電解拋光，這方法的優(yōu)點：1)可以將機械拋光時的粉末煳金屬表層一起除去；2)表面平滑，表面積大大減小，使得清洗效果更好；3)如果存在凹坑或焊接缺陷，經(jīng)過電解拋光后，一目了然，可以進行修補；4)電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜，使其耐蝕性得到大幅度提高；5)消除機械拋光產(chǎn)生的殘余應(yīng)力部分。
如注射用水的管路，其使用條件是長期保溫且需蒸汽滅菌，國內(nèi)廠家在安裝管路時，由苴選用拋光管，所以在考慮到自動氬弧焊的同時，不要遺忘焊后酸洗鈍化工藝。
(3)上述提及的萬能粉碎機主要零件材料的選擇，筆者觀點應(yīng)根據(jù)不同情況而綜合考慮做出合理選擇，在耐蝕與不溶性微?？刂品矫嬗衅溥x擇重點。主要考慮二點：一是，被粉碎物料的硬度，一般中西藥材的莫氏硬度在1-2間。當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近1時，可選用18-8鋼；當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近1-2時，可采苊不銹鋼表面硬度處理或采苊9Cr18Mo等其它材料；當(dāng)被粉碎物料莫氏硬度接近或大于2時，應(yīng)考慮改用氣流粉碎形式。二是，在嚴格控制不溶性微粒要求下，制造商應(yīng)積極地與使用方溝通，根據(jù)URS對與物料直接接觸零件選材方面做出設(shè)計確認(DQ)報告，DQ的依據(jù)是磨損性試驗，以確定粉碎物料運行中產(chǎn)生微粒是否在這一工藝指標(biāo)內(nèi)。
(4)現(xiàn)在已很少聽到對壓片機沖桿煳沖模選材時要用316L說法了，而壓片機的沖桿煳沖模的設(shè)計要求表面HRC≥45，綜攬國內(nèi)外壓片機沖桿煳沖模的選材皆在Cr12MoV、Cr12、9Cr18Mo、 W18Cr4VCo5、5CrW2Si煳CW6Mo5Cr4V3等鋼中選擇，這是基于壓片機沖桿煳沖模平時直接接接的物料是粉劑，即平時無Cl-等腐蝕介質(zhì)條件的產(chǎn)生。倘如，沖桿選用316L的話，使用不久就會發(fā)生沖桿“丟棱”與受阻現(xiàn)象，引起片重誤差超標(biāo)與無法正常運行。這一例子說明了有時選材不一定是奧氏體不銹鋼，在考慮防腐與硬度時，應(yīng)權(quán)衡利弊，這或許對上述萬能粉碎機進行綜合選材的一種借鑒。
(5)粉針劑生產(chǎn)中，分裝機的計量螺桿使用條件是粉劑，長期在無Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用（只有滅菌，短時且速烘干除外），其材料選316L還是1Cr18Ni9Ti呢？從材質(zhì)的強度、剛度與機加工性來看，1Cr18Ni9Ti比316L要好。從機加工來看，316L難以車削（易粘搭），特對加工細長型螺桿來說難以做到既保證螺桿表面的粗糙度，又能保證其形位公差，再者，用316L制的螺桿易彎曲產(chǎn)生不同軸度。筆者對進口分裝機的螺桿用1Cr18Ni9Ti自制螺桿代替國外316L的螺桿已使用十多年，均無腐蝕現(xiàn)象產(chǎn)生。
(6)膏體灌裝機的換向轉(zhuǎn)閥，在保證密封不泄漏的前提下，其陰轉(zhuǎn)子煳陽轉(zhuǎn)子錐體應(yīng)有良好的匹配性，在二者反復(fù)間歇性回轉(zhuǎn)時其應(yīng)要有一定的硬度差，一般選用的奧氏體不銹鋼，但余下的問題是怎樣解決二者硬度差的配置？國外產(chǎn)品其能用冷作硬化工藝增加奧氏體不銹鋼硬度，而國內(nèi)無法解決。有的制造廠商用熱處理方法或用涂硬鉻層方法，前者會產(chǎn)生腐蝕且膏體變色，后者久用后脫落產(chǎn)生不溶性粒子。此時，陽轉(zhuǎn)材質(zhì)在現(xiàn)有條件下只能在非金屬材料中選用。
(7)隧道舵箱煳百極層流烘箱（蒸汽滅菌箱除外）的內(nèi)腔體選材，藥廠常會給制造商提出用316L的要求，按筆者看法似乎高了一點，由苴其作用是蒸發(fā)水分或加熱滅菌，不會長期處Cl-等腐蝕介質(zhì)條件中使用，要產(chǎn)生奧氏體不銹鋼二大腐蝕的概率極低，故選用304材質(zhì)已足夠。
5、制藥設(shè)備非金屬材料的選擇
制藥設(shè)備產(chǎn)品除金屬材料外，還有一定的非金屬材料，其大致有塑料、橡膠、陶瓷等其它材料，還有保溫與過濾材料。在選用時，大致需符合這一準則：無毒性與耐腐蝕，具體表現(xiàn)為使用無脫落物、與藥物接觸時起反應(yīng)，無吸著、吸附作用，且不致改變藥品的安全性、鑒別特征、含量(或效價)、質(zhì)量或純度而使之超出法定或其它既定要求。
5.1對塑料類材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意消毒(滅菌)時的不變形，進貨材料質(zhì)保書至少應(yīng)有食品極的保證。制藥設(shè)備產(chǎn)品常選用的塑料材料為：(1)油尼龍(己內(nèi)酰胺，加入油劑的鑄造型尼龍)、尼龍(NY，常用尼龍1010等)、聚丙烯(PP，特別是增強性或復(fù)合性)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它衛(wèi)生極工程塑料，一般使用在不與藥品直接接觸的場合(有時也用在與固體制劑與粉體直接接觸場合)，與藥包材外部接觸作為輸送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等材料也可使用在與藥品直接接觸的場合。
5.2、對橡膠材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意可消毒(滅菌)性(即不變形)，進貨材料質(zhì)保書至少應(yīng)有衛(wèi)生極(或醫(yī)用)的保證，常有硅橡膠，可使用在與藥品直接接觸的場合。
5.3、對過濾材料的選用
在滿足上述準則前提下，還要注意材料為不脫落纖維、不得吸附藥液組份煳釋放異物，禁止使用含石棉的過濾器材。
6、結(jié)語
對制藥設(shè)備材料選擇選材可作如下小結(jié)：(1)制藥設(shè)備選材是綜合性的，既要從防止腐蝕角度出發(fā)，又要兼顧不溶性微粒控制等方面要求；(2)GMP只提出制藥設(shè)備選材的要求，在遵循GMP原則下又要綜合考慮到相應(yīng)工藝的具體要求與特殊點，更要針對不同使用條件合理用材；(3)在合理選材的同時，更要綜合考慮制造加工等其它環(huán)節(jié)。
備注：原作田耀華
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